Die Titelfigur, Dr. Gregory House (* 11. Juni 1959, dem Darsteller gleich), dargestellt durch den britischen Schauspieler Hugh Laurie, praktiziert als Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, einem Lehrkrankenhaus in New Jersey. Während der dritten Staffel ist er 45 Jahre alt. Er ist Spezialist auf den Gebieten der Nephrologie sowie der Infektionskrankheiten und außerdem Leiter der Abteilung für Diagnostische Medizin. House studierte an der Johns Hopkins School of Medicine, bis er vom Dekan rausgeschmissen wurde, da er in einer Prüfung abgeschrieben hatte. Dann studierte er auf der University of Michigan weiter, wo er schließlich seinen Abschluss machte.

House trägt äußerst selten Arztkleidung und benötigt wegen eines schlecht behandelten Blutgerinnsels, das zu einem Infarkt und zum partiellen Absterben seines rechten Oberschenkelmuskels führte, einen Gehstock, da der Muskel teilweise herausgenommen wurde. Er ist aufgrund der damit zusammenhängenden Schmerzen stark abhängig vom als Antitussivum zugelassenen Arzneimittel Vicodin, das das Opioid Hydrocodon enthält. Wie es zu seinem Gebrechen kommt, wird in der Episode Drei Beine beschrieben. Er selbst sagt, dass er die Tabletten nur schlucke, weil er ein Schmerzproblem habe und nicht, wie einige seiner Kollegen meinen, ein Schmerzmittelproblem. Allerdings gibt er in der späteren Episode Tod aus der Wand zu, dass er süchtig sei, dies aber kein Problem darstelle, da er â01Efunktioniereâ01C. Am Anfang der dritten Staffel verliert House dank eines dissoziativen Komas mit Ketamin seine Schmerzen im Bein. Doch bereits in der zweiten Folge muss er wieder am Gehstock laufen.

House hat sich auf die Diagnose von seltenen Krankheiten spezialisiert. Seine Vorgesetzte, Dr. Lisa Cuddy, zwingt ihn häufig dazu, seinen Pflichten als Allgemeinmediziner in der Aufnahmestelle nachzugehen, was er mit allen Mitteln zu umgehen versucht. Dazu stellt er sich beispielsweise vor das gefüllte Wartezimmer und klärt seine Patienten darüber auf, wer er ist und dass er wahrscheinlich der einzige Arzt in diesem Krankenhaus sei, der nicht freiwillig dort arbeite. In Sprechstunden kommt es hin und wieder vor, dass er den Patienten einfach sitzen lässt und stattdessen mit einer seiner Handheld-Konsolen spielt. Seinen Patienten gegenüber verhält er sich respektlos und zynisch. Seiner Ansicht nach lügt jeder Mensch, so dass er es vermeidet, überhaupt mit den Erkrankten zu sprechen. Sein mürrischer Charakter steht jedoch in Verbindung mit einer emotionalen Verletzlichkeit, die in der Serie immer wieder angedeutet wird.

In den USA ist unter Bezug auf Houseâ019 Charakter und typisches Benehmen der Begriff â01CHouseismâ01D (deutsch etwa: â01EHouseismusâ01C) entstanden.[2] Dieser beschreibt sarkastische Äußerungen, schwarzen Humor und auch ein ungewöhnliches Verhalten gegenüber anderen, oft mit dem Ziel, diese zu verblüffen.

Seinen schlechten Umgangsformen stehen außergewöhnliche medizinische Fähigkeiten und Fachkenntnisse gegenüber, was neben seinem Arbeitsvertrag auf Lebenszeit letztlich das einzige ist, das ihn vor der Kündigung bewahrt. Zudem zeigt er in seinem Handeln ein hohes Maß an Moral, die allerdings häufig im Widerspruch zu den üblichen medizinischen Moralvorstellungen steht beziehungsweise zu dem, was er über seine Patienten sagt â013 dass ihm deren Wohl egal sei. House beherrscht mehrere Fremdsprachen wie Spanisch, Mandarin und Hindi. Dies gibt ihm die Möglichkeit, ausländische Fachzeitschriften zu lesen und mitunter die Gespräche der Patienten in ihrer Muttersprache zu belauschen.

Über seine Familienverhältnisse erfährt man nur wenig. Er ist Einzelkind, liebt seine Mutter Blythe House, ist jedoch sehr abweisend seinem Vater John House gegenüber.

Einige Folgen zeigen House als Pianisten. Am Ende der Weihnachtsfolge (Staffel 1, Folge 5) spielt er auf seinem eigenen Flügel das Weihnachtslied Stille Nacht, heilige Nacht, in mehreren Folgen (zuerst in Staffel 1, Folge 14) spielt er auf einem â01ELuftsynthesizerâ01C in seinem Büro Baba Oâ019Riley von The Who. Hugh Laurie ist privat passionierter Klavierspieler, alle Klavierstücke wurden von ihm persönlich gespielt und nicht nachbearbeitet. In Episode 61 (Staffel 3, Folge 15) spielt er zusammen mit einem Patienten mehrere Stücke (u.a. I don't like Mondays) auf einem eigens dafür herangeschafften Klavier. Bereits in der zweiten Staffel sind eine Fender Stratocaster und eine Resonatorgitarre zu sehen, die in seiner Wohnung an der Wand hängen, in der dritten Staffel sieht man eine Gibson Les Paul, er beginnt in dieser Staffel mit dem Gitarrespielen. In Staffel 4 hingegen sieht man House auf einer Gibson Flying V spielen. Generell scheint House ein Musikliebhaber mit einem breit gefächerten Spektrum (von Barock und Klassik über Oper und Jazz bis zu Classic Rock) zu sein; seine Liebe zur Musik nimmt in der Serie einen großen Stellenwert ein.

Außerdem mag House in der Regel keine Veränderungen. So spielt er seit der 8. Klasse dieselbe Gitarre, fährt seit zehn Jahren dasselbe Auto und wohnt seit 15 Jahren im gleichen Apartment. Dennoch kauft er sich eine Honda Fireblade (CBR 1000RR), in der Repsol-Sonderlackierung.

Dr. House ist ein überzeugter Atheist und Religionsfeind.